Interacciones farmacocinéticas de la azitromicina e implicación clínica / Pharmacokinetic interactions of azithromycin and clinical implication

Introducción: El síndrome respiratorio agudo grave (por la COVID-19) es en la actualidad la primera causa de muerte en el Perú, por lo que se requiere de fármacos eficaces y seguros para mitigar la enfermedad. Se realizó una búsqueda bibliográfica en SciELO y PubMed/ Medline; se seleccionaron 37 de 58 artículos sobre el tema. Objetivos: Revisar e integrar la información sobre las interacciones farmacocinéticas de la azitromicina que se prescriben en el tratamiento ambulatorio de la COVID-19 en el Perú, y evaluar su implicación clínica. Desarrollo: La azitromicina es usada en la COVID-19, por su actividad antiinflamatoria, al inhibir a las interleucinas (IL1, 6, 8 y TNF-α), y a las moléculas de adhesión intracelular 1 (ICAM1); y por inducir la producción de interferón tipo I (IFN-α, IFN-β) y III (IFN-λ) en células de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los estudios de tres brazos, aleatorizado y abierto, indican que la azitromicina no genera cambios en los parámetros farmacocinéticos de la ivermectina, sildenafilo, rupatadina y desloratadina; los estudios de un solo centro, abierto, sin ayuno y de dos períodos, evidencian que la azitromicina influye en los parámetros farmacocinéticos de venetoclax y de los psicotrópicos. Conclusiones: Basado en la evidencia de los estudios clínicos revisados e integrados, se concluye que estas son limitadas y de poca relevancia clínica, sin embargo, se propone usar el antibiótico bajo el criterio científico del médico, para evitar las interacciones farmacocinéticas y las reacciones adversas de los fármacos(AU)

Introduction: The severe acute respiratory syndrome (due to COVID-19) is currently the leading cause of death in Peru, so effective and safe drugs are required to mitigate the disease. A bibliographic search was carried out in SciELO and PubMed/Medline; 37 of 58 articles on the topic were selected. Objectives: Review and integrate the information on the pharmacokinetic interactions of azithromycin that are prescribed in the outpatient treatment of COVID-19 in Peru, and evaluate their clinical implication. Development: Azithromycin is used in COVID-19, due to its anti-inflammatory activity, by inhibiting interleukins (IL1, 6, 8 and TNF-α), and intracellular adhesion molecules 1 (ICAM1); and by inducing the production of type I interferon (IFN-α, IFN-β) and III (IFN-λ) in cells of patients with chronic obstructive pulmonary disease. The three-arm, randomized and open-label studies indicate that azithromycin does not cause changes in the pharmacokinetic parameters of ivermectin, sildenafil, rupatadine, and desloratadine; single-center, open-label, non-fasting, and two-period studies show that azithromycin influences the pharmacokinetic parameters of venetoclax and psychotropics. Conclusions: Based on the evidence from the reviewed and integrated clinical studies, it is concluded that these are limited and of little clinical relevance, however, it is proposed to use the antibiotic under the scientific criteria of the doctor, to avoid pharmacokinetic interactions and adverse reactions of drugs(AU)

Determinación del nivel de dosis del ácido valproico e influencia de los fármacos inductores y no inductores enzimáticos en pacientes voluntarios de la ciudad de Mérida, Venezuela / Determination of valproic acid dose level and influence of enzyme-inducing and non-enzyme-inducing drugs in volunteer patients of the city of Mérida, Venezuela

Objetivo: Determinar los niveles/dosis (ND) del ácido valproico y la influencia de los fármacos inductores y no inductores enzimáticos en pacientes voluntarios de la ciudad de Mérida-Venezuela. Materiales y métodos: Se realizó un estudio experimental, observacional, prospectivo de corte transversal, en el Hospital de Mérida-Venezuela. Luego de pasar por los criterios de inclusión y exclusión, los pacientes firmaron el consentimiento informado en forma individual y voluntaria.El protocolo consistió en obtener la sangre de 88 pacientes (42 hombres y 46 mujeres) con edades entre 16 y 68 años, que sufrían de convulsiones parciales o generalizadas y que estaban recibiendo 3,97-38,04 mg/kg de ácido valproico (AVP) dos veces al día en monoterapia o en combinación con carbamacepina (CBZ), fenobarbital (PB), fenitoína (PHT), lamotrigina (LTG) y oxcarbacepina (OXC). Se tomó la muestra después de cuatro semanas de tratamiento, en condiciones de ayuno y antes de la administración del medicamento del presente día, para determinar posteriormente la concentración plasmática por medio del método de radioinmunoensayo. Con los datos de la concentración plasmática se determinó el ND. Resultados: En monoterapia con AVP se encontró que la concentración plasmática media era de 64,94 mg/l (DE 31,7) y el ND de 4,32 (DE 2,1). En combinación de AVP+CBZ+PB se obtuvo un ND de 2,31 (DE 0,06), con la combinación AVP+PB+PHT se obtuvo el ND de 2,46 (DE 0,43) y con la combinación AVP+PB+OXC se obtuvo un ND de 4,63 (DE 3,12). Conclusiones: Los fármacos administrados en forma concomitante influyen sobre la concentración plasmática y el ND del AVP en un grupo de pacientes de Mérida-Venezuela.

Objective: To determine valproic acid level/dose ratio (ND) and the influence of enzyme-inducing and non-enzymeinducing drugs in volunteer patients of the city of Mérida, Venezuela. Materials and methods: An experimental, observational, prospective, cross-sectional study was conducted at the Hospital de Mérida, Venezuela. After undergoing the inclusion and exclusion criteria process, patients signed an informed consent individually and voluntarily. The protocol consisted in collecting blood from 88 patients (42 males y 46 females) from 16 to 68 years old, who had partial or generalized seizures, and were receiving 3.97-38.04 mg/kg of valproic acid (AVP) twice a day as monotherapy or combination therapy with carbamazepine (CBZ), phenobarbital (PB), phenytoin (PHT), lamotrigine (LTG) and oxcarbazepine (OXC). A sample was taken after four weeks of treatment, in the fasting state and before the administration of the medication of the day. Afterwards, plasma concentration was determined through a radioimmunoassay method. The ND was established using the plasma concentration data. Results: AVP monotherapy showed a mean plasma concentration of 64.94 mg/l (SD 31.7) and ND of 4.32 (SD 2.1). Combination therapy with AVP+CBZ+PB showed an ND of 2.31 (SD 0.06), combination therapy with AVP+PB+PHT showed an ND of 2.46 (SD 0.43) and combination therapy with AVP+PB+OXC showed an ND of 4.63 (SD 3.12). Conclusions: The administration of concomitant drugs affected plasma concentration and AVP ND in a group of patients of the Hospital de Mérida, Venezuela.

Cribado fitoquímico del Baccharis latifolia (R&P.) Pers. (chilca) / Phytochemical screening of Baccharis latifolia (R&P.) Pers. (chilca)

Introducción: Baccharis latifolia (R.&P.) Pers. (chilca), es una especie espontánea que crece en las riberas de los ríos. En el Perú abunda y habita entre 1000 y 4000 m. Es una planta dioica arbustiva de 1 a 2 m de altura. Presenta tallo cilíndrico, estriado longitudinalmente; hojas simples, alternas, pecioladas; limbo aovado-lanceolado; capítulo en cimas corimbosas y aquenio cilíndrico.mObjetivo: identificar metabolitos secundarios de interés medicinal en las hojas de B. latifolia. Métodos: para la colección del material botánico se emplearon los métodos de Cerrate y Ramagosa et al. El cribado fitoquímico se realizó por el método de Olga Lock. Por colorimetría, se catalogó cualitativamente la presencia del metabolito en "+++" (abundante), "++" (moderado), "+" (leve) y "-" (ausencia). Se evaluó la presencia de los siguientes metabolitos: alcaloides, fenoles, flavonoides, carbohidratos, aminoácidos y lípidos. Resultados: los metabolitos detectados con alta presencia fueron los fenoles (+++) en todos los extractos, excepto en el extracto con solvente n-hexano. Asimismo, se evidenció la presencia de flavonoides (+++) y alcaloides (+++) en el extracto acidulado. Igualmente, se comprobó la existencia carbohidratos en todos los extractos excepto en el extracto con n-Hexano. No se detectaron aminoácidos ni lípidos. Conclusiones: las hojas de B. latifolia contienen abundantes compuestos fenólicos, en los extractos etanólico, clorofórmico y acidulado y se evidenció ausencia de estos en el extracto en n-hexano. Asimismo, se observó alta presencia de alcaloides en el extracto acidulado de B. latifolia. Los extractos de las hojas de B. latifolia no presentan aminoácidos ni lípidos(AU)

Introduction: Baccharis latifolia (R.&P.) Pers. (chilca) is a wild species that grows on riverbanks. The species is abundant in Peru, where it grows between 1 000 and 4 000 m. It is a shrubby dioicous plant 1 to 2 m in height. The stem is cylindrical and longitudinally striated; the leaves are simple, alternate and petiolated, with ovate-lanceolate blades; capitula in corymbous tips and cylindrical achenes. Objective: Identify secondary metabolites of medicinal interest in leaves of B. latifolia. Methods: Collection of the botanical material was based on the Cerrate and Ramagosa et al methods. Phytochemical screening followed Olga Lock's method. For colorimetry, presence of the metabolite was qualitatively classed as "+++" (abundant), "++" (moderate), "+" (mild) or "-" (absent). Presence of the following metabolites was evaluated: alkaloids, phenols, flavonoids, carbohydrates, amino acids and lipids. Results: Phenols were found to be abundant (+++) in all extracts, except for the extract with n-hexane solvent. Flavonoids (+++) and alkaloids (+++) were present in the acidulated extract. Carbohydrates were found in all extracts except for the extract with n-hexane. Amino acids and lipids were not found. Conclusions: Leaves of B. latifolia contain abundant phenolic compounds in the ethanolic, chloroformic and acidulated extracts, but they are absent in the n-hexane extract. Alkaloids were abundant in the acidulated extract of B. latifolia. Extracts of leaves of B. latifolia do not contain amino acids or lipids(AU)

Determinación del margen terapéutico y estudio de la equivalencia biofarmacéutica de las tabletas multifuentes de digoxina de 0.25 mg / Determination of therapeutic range and study of biopharmaceutical equivalence of two multisource Digoxin tablets of 0.25 mg

Determinar teóricamente el margen terapéutico y experimentalmente, los parámetros de la equivalencia biofarmacéutica de dos lotes de tabletas de multifuentes de digoxina de 0,25 mg. Material y Métodos: Se estudiaron dos lotes, cada una de 200 tabletas de multifuentes de digoxina de 0,25 mg, asignándoles el código de multifuente TDH025lote 105031 y TDF025 lote 10940431. El margen terapéutico teórico se determinó mediante la fórmula farmacocinética VT = Fracción α/ Fracción α predicha x concentración usual; luego, por diferencia de la CmE y CME se obtuvo el margen terapéutico. El Método analítico utilizado para la cuantificación del principio activo, fue el descrito en la Farmacopea Internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS); la prueba de desgaste por rozamiento y el grado de dureza, se determinó de acuerdo a la USP. Resultados: el margen terapéutico fue 1,2 ng/ml; los parámetros de la equivalencia biofarmacéutica: porcentajes de principio activo de los dos lotes de medicamentos multifuentes se encontraron dentro del rango de aceptación (90-110%) propuestos por la USP y la OMS: El desgaste por rozamiento del TDH025 presentó un 0,55% y el TDF025 tuvo un 0,56%, ambos valores estuvieron por debajo del 1% (valor aceptable) y la dureza indicó un soporte de choque mecánico aceptable. Las 06 tabletas se desintegraron completamente, al pasar por un tamiz Nº 10 (1700 μM), en un medio de disolución simulado de pH gástrico e intestinal en un tiempo menor de 5 minutos. Conclusión: Se demostró la equivalencia biofarmacéutica de los medicamentos multifuentes de digoxina de 0,25 mg TDH025 lote 105031 y del TDF025 lote 10940431, de acuerdo al criterio de aceptación de la USP y OMS, el principio activo (digoxina) cuantificado en cada lote estuvo dentro del rango de 90-110%; los parámetros de desgaste por rozamiento y la dureza, indicaron una adecuada estabilidad en su tiempo de vida útil...

To determine the therapeutic safety theoretically and experimentally, the biopharmaceutical equivalence parameters of two batches of multisource Digoxin tablets of 0.25mg. Material and Methods: Two batches, each of 200 tablets multisource digoxin 0.25 mg were studied, assigning code multisource TDH025 Lot 105031 and TDF025 Lot 10940431. The therapeutic range was determined by theoretical formula VT = αFraction pharmacokinetics / αpredicted fraction by usual concentration x, then by the difference CmE and CME, the therapeutic range was obtained. The analytical method used for quantification of the active ingredient, was described in The International Pharmacopoeia of the World Health Organization (WHO); while the fretting test and the hardness was determined according to the USP. Results: The therapeutic index is 1.2 ng/ml; and evaluation of the parameters of the biopharmaceutical equivalence percentages of active ingredient of the two lots of multisource drugs are within the acceptance range (90-110%) given in the USP and WHO. The fretting of TDH025 fretting batch 105031 was 0.55% and TDF025 was 0.56%, both values are below 1% which is acceptable value; and hardness indicates an acceptable mechanical shock endurance. The 06 tablets were completely disintegrated, passing through a No. 10 (1700 uM) sieve, in a dissolution medium simulating gastric and intestinal pH in less than 5 min. Conclusion: Biopharmaceutical equivalence of multisource drugs digoxin 0.25 mg TDH025 TDF025 batch batch 105031 and 10940431 was demonstrated according to the acceptance criteria of the WHO and USP, the active ingredient (digoxin) quantified in each batch were within the range of 90-110%; attrition and hardness parameters indicate adequate stability in their lifetime...

Acción del extracto etanólico de las hojas de Maytenus macrocarpa (Ruiz. Pav.) Briq. “chuchuhuasi” sobre la motilidad intestinal / Gastrointestinal activity from the etanolic extract of the leaves of Maytenus macrocarpa (Ruiz. Pav.) Briq. “chuchuhuasi”

Objetivo: Determinar el efecto del extracto etanólico de la hojas de Mayteus, macrocarpa, “chuchuhuasi” sobre la motilidad intestinal en ratón. Material y Métodos: Se utilizó 50 ratones albinos machos, con pesos medios de 25g, se empleó el método de Arbos y otros, se administró carbón activado al 5% vía oral, dosis de 0.1ml/10g, como marcador intestinal. Los grupos experimentales fueron: Control (agua destilada 0.1ml/10g de peso corporal), Sulfato de Antropina 1mg/kg, Neostigmina 1mg/kg, extractoetanólico de las hojas de M. macrocarpa 1,000mg/kg y extracto etanólicode la hojas de M. macrocarpa 200mg /kg. Para la validaci¢n estadística se usó la prueba de Shapiro-Wilk, ANOVA, Tukey y Newman-keuls. Resultados: el porcentaje de recorido intestinal de carbón activado fue de 43.28%, 33.03%, 74.37%, 67.52% y 63.09% respectivamente. El test de ANOVA de dos colas reveló una p=0.0001. el test de Tukey y Newman-Keuls, indicaron un valor p<0.05 versus el control y Atropina, el test de Shapiro-Wilk presento un valor p<0.05. Conclusiones: El extracto etanólico de la hojas de m. macrocarpa, presenta una actividad estimulante de la motilidad intestinal del roedor.

Objective: To determine the activity of the etanolic extract from the leaves of Maytenus macrocarpa “chuchuhuasi” in the gastrointestinal motility in mice. Material and Methods: We used male albino mice with an average weight of 25g, Arbos and others method was applied. Activated charcoal was administered at 5% at dose of 0.1ml/10g, as an intestinal marker. The experimental groups included 0.1 ml/10g of distilled water, 1 mg/kg of atropine, 1 mg/kg of neostigmine, leave extract of M. macrocarpa 1000 mg/kg and leave extract of M. macrocarpa 2000 mg/kg. The statistical validation was based on Shapiro-Wilk, ANOVA, Tukey and Newman-kleuls test. Results: the intestinal charcoal run percentage was 43.28%, 33.03%, 74.37%, 67.52% and 63.09% respectively. The ANOVA test result in p=0.0001. The Tukey and New-Keuls test indicated p<0.05 versus the control group and atropine, for the last the Shapiro-Wilk test result in p<0.05. Conclusions: The etanolic extract from the leaves of M. macrocarpa “chuchuhuasi” induced stimulating activity on gastrointestinal motility in mice.

Efecto sobre la motilidad intestinal del extracto de alcaloides de semilla de Jatropha curcas L. / Effect of the alkaloid extract from Jatropha curcas L. seeds on the intestinal motility

Introducción: estudios preclínicos del extracto total de la raíz de Jatropha curcas L. (piñón blanco) demostraron su efecto antidiarreico, en contraste, ensayos de toxicidad crónica del extracto total de la semilla muestran efecto diarreico. Objetivo: determinar el efecto sobre la motilidad intestinal del extracto de alcaloides de semilla de Jatropha curcas L. Métodos: se utilizaron 50 ratones albinos con pesos medios de 25 g, se empleó el método de Arbós y otros; se administró carbón activado al 5 % vía oral, dosis de 0,1 mL/10 g, como marcador intestinal. Los grupos experimentales fueron: agua destilada 0,1 mL/10 g, atropina 1 mg/kg, extracto de alcaloides de semilla de Jatropha curcas 500 y 1 000 mg/kg, respectivamente, y neostigmina 1 g/kg. Para la validación estadística se usó la prueba de Kruskal-Wallis, ANOVA, Tukey, y Newman-Keuls. Resultados: el porcentaje de recorrido del carbón activado fue de 69,21; 36,37; 58,96; 49,65 y 74,17, respectivamente. La prueba de ANOVA demostró diferencias estadísticas (p< 0,05; IC 95 %), y la prueba de Tukey y Newman-Keuls, demostraron diferencias significativas entre el grupo que recibió agua destilada y la planta a 1 000 mg/kg. Conclusiones: se comprobó efecto de disminución de la motilidad intestinal por acción del extracto de alcaloides de Jatropha curcas, en dosis de 1 000 mg/kg.

Introduction: preclinical research studies of Jatropha curcas L. (piñón blanco) root extract proved its antidiarrheal activity; however the chronic toxicity test of the total seed extract demonstrated diarrheal effect. Objectives: to determine the effect of the alkaloid extract from Jatropha curcas L. seeds on the gastrointestinal motility. Methods: fifty albino mice with average weight of 25 g were used. The Arbos et al.´s method was applied. The intestinal marker was 5 % activated charcoal administered at a dose of 0.1 mL/10 g. The experimental groups included 0.1 mL/10 g of distilled water, 1.5 mg/kg of atropine, alkaloid extract of Jatropha curcas L. seeds at doses of 500 and 1 000 mg/kg respectively, and 1 g/kg of neostigmine The statistical validation was based on Kruskal-Wallis test, ANOVA, and Tukey and Newman-Keuls test. Results: the percentages of the charcoal run were 69.21, 36.37, 58.96, 49.65, and 74.17 respectively. The ANOVA test demonstrated statistical significance (p< 0.05, IC 95 %). Comparative Tukey and Newman-Keuls test showed statistical significance between distilled water and Jatropha curcas at a dose of 1 000 mg/kg. Conclusions: the decrease on the gastrointestinal motility resulting from the effect of the alkaloid extract of Jatropha curcas seeds was proved at a dose of 1 000 mg/kg.

Efectos sobre la temperatura, frecuencia respiratoria, frecuencia cardiaca y electrocardiograma de Maytenus macrocarpa (Ruiz & Pav.) Briq. (chuchuhuasi) / Effects of Maytenus macrocarpa (Ruiz & Pav.) Briq. (chuchuhuasi) in temperature, respiratory rate, heart rate, and electrocardiogram

Introducción: estudios de árboles del género Maytenus, especies forsskaoliana, ilicifolia y krukovii revelan efectos depresores a nivel cardiovascular sobre la presión arterial y frecuencia cardiaca. Objetivos: analizar experimentalmente los efectos de las hojas de Maytenus macrocarpa "chuchuhuasi" sobre la frecuencia cardiaca, patrones electrocardiográficos, frecuencia respiratoria, y temperatura. Métodos: investigación de tipo exploratorio, analítico y experimental. Se utilizaron ratas albinas en 9 grupos de 8 ratas. Grupo 1 (control: Halatal), grupo 2 (placebo: agua destilada), grupo 3 (adrenalina), grupo 4 (atropina), grupo 5 (acetilcolina), grupo 6 (propranolol), grupo 7 (chuchuhuasi 500 mg/kg), grupo 8 (chuchuhuasi 1 000 mg/kg) y grupo 9 (chuchuhuasi 1 500 mg/kg). La temperatura rectal se midió con termómetro de mercurio, la frecuencia respiratoria, por conteo directo; el electrocardiograma y la frecuencia cardiaca, mediante el uso de polígrafo. El programa MATLAB se utilizó para analizar los datos obtenidos en el electrocardiograma. Para la validación estadística se usó la prueba de ANOVA, pruebas de Tuckey, Wilconxon y Shapiro-Wilk. Resultados: Maytenus macrocarpa mostró mayor actividad depresora sobre la frecuencia cardiaca (promedio 308,6 ppm), mayor efecto inotrópico negativo (promedio onda P: 0,08300 mv, promedio onda R: 0,1539 mv), marcada bradipnea (promedio 51,6 rpm) e hipotermia (promedio: 31,84 °C) a dosis de 1 500 mg/kg. Conclusiones: Maytenus macrocarpa demostró efecto bradicardizante, depresor de la frecuencia respiratoria y la temperatura corporal.

Introduction: studies on Maytenus trees comprising forsskaoliana, krukovii, and ilicifolia species showed depressing effects on the blood pressure and the heart rate. Objectives: to experimentally analyze the effects of Maytenus macrocarpa leaves on the heart rate, the electrocardiographic patterns, the respiratory rate, and the temperature. Method: this study was exploratory, analytical, and experimental. Albino rats were grouped in 9 groups of 8 rats each. Group 1 (control: Halatal), group 2 (placebo: distillated water), group 3 (adrenaline), group 4 (atropine), group 5 (acetylcholine), group 6 (propranolol), group 7 (500 mg/kg chuchuhuasi), group 8 (1 000 mg/kg chuchuhuasi), and group 9 (1 500 mg/kg chuchuhuasi). The rectal temperature was measured with a mercury thermometer, whereas the direct count allowed measuring the respiratory frequency. The polygraph registered electrocardiogram and heart rate as well. The MATLAB program analyzed data from the electrocardiogram. The statistic validation was performed with ANOVA, Tuckey, Wilcoxon, and Shapiro-Wilk tests. Results: Maytenus macrocarpa showed depressing effects on the cardiac frequency, being more effective at 1 500 mg/kg doses (average 308.6 ppm), higher negative inotropic effect at 1 500 mg/kg doses (average P wave 0.08300 mv, average R wave 0.1539 mV). Severe bradypnea was shown at 1 500 mg/kg doses (average RF 51.6 rpm), as well as hypothermia (average T° 31.84 °C). Conclusion: Maytenus macrocarpa demonstrated bradycardic as well as depressing effects on respiratory frequency and body temperature.